Tark Tartu ⟩ Mart Saarma ei väsi, otsides ravimit haigustele, kus aju mandub

Helsingis elava akadeemiku ja professori Mart Saarmaga ei ole keeruline trehvata. Koroonaajale koduselt tuleb kokku leppida kohtumisaeg Skype’is ning maailma ühel tippteadlasel ei ole kahju veeta poolteist tundi ekraani ees, rääkides elust Soomes, koroonast ja jagades vaimustust oma töö üle.

Mart Saarma on lähivälismaal elav väga edukas geneetika ja molekulaarbioloogia taustaga eestlane, kelle töörühm on avastanud närvirakkude ellujäämist mõjutavaid valke ehk närvikasvufaktoreid ning nende retseptoreid. Just neis nähakse potentsiaali näiteks Parkinsoni tõve ravis.

Hiljutisel Eesti inimesegeneetika ühingu aastakonverentsil pälvis Mart Saarma elutööpreemia. Ettekandes rääkiski ta neuronite elust ja surmast. «Närvirakud on maailma kõige kaunimad rakud,» sõnas ta seal alustuseks, neile otsekui armastust avaldades.

Inimese ajus on aga 10 astmel 11 neuronit ning aju närvivõrgud on võimelised looma omavahelisi kontakte 500 korda rohkem, kui on Linnutees tähti. Raske on leida keerulisemat ja fantastilisemat instrumenti, kui on inimese aju.

Professor Mart Saarma, alustame igapäevasest. Mismoodi Soome ühiskond koroonanakkusohus praegu toimib?

Soomes on nakatanute arvud Eestiga võrreldes tagasihoidlikumad, umbes sada nakatunut kahe nädala jooksul 100 000 elaniku kohta. Aga kui me vaatame Helsingi regiooni, siis siin on see kaks korda kõrgem. Viimase kahe nädala jooksul on nakatumisnäitaja muudkui tõusnud.

Soomes võetakse neid asju aga päris tõsiselt. Kevadel oli niimoodi, et teatud vanuses inimesed, nagu mina, ei võinud tööle minna. See oli keelatud. Oli keelatud lasta laborisse inimesi, kes seal ei tööta. Ei pääsenud sinna ka kolleegid teistest instituutidest, oli täielik sulg. Keelatud oli reisida välismaale.

Nüüd on olukord natuke leebem. Tööl saab käia, aga tuleb reegleid täita.

Maskivastaseid massdemonstratsioone teil ei ole?

Selles suhtes me ühiskonnad ei erine. On meilgi neid, kes arvavad, et see viirus on Bill Gatesi välja mõeldud selleks, et koos vaktsiiniga süstida inimestesse näiteks sugurakke hävitavaid ravimeid …

Aga tegemist on tõsise nakkusega.

Ma võtaksin eeskuju Ameerika juhtivatest ülikoolidest, näiteks Rockefelleri ülikoolist, kus kõiki töötajaid testitakse kord nädalas. Iga nädal antakse süljeproov. Ja kui sa ei tee proovi või kui see on positiivne, siis sinu elektrooniline võti, millega pääseda töökohale, ei tööta.

Tasub ikka maksu maksta küll ja teadust finantseerida, sest see kaitseb elusid ja ühiskondi, ütleb Mart Saarma.

Karm, aga efektiivne!

Selge on, et viirus levib väga suures osas aerosoolidega ja loomulikult mask üksinda ei anna sajaprotsendilist kaitset, käte desinfitseeerimine samuti mitte. Kõige efektiivsem on mitte puutuda kokku teiste inimestega.

Mart Saarma töörühm on avastanud närvirakkude ellujäämist mõjutavaid valke, mis omavad potentsiaali näiteks Parkinsoni tõve ravis. Foto: Erakogu foto

Samas me võime rõõmuga tõdeda üht asja. Mõelgem, kuidas paljud infektsioonid on maailmas teinud tohutut laastamistööd, aga praegu on teadus arenenud nii kiiresti, et välgukiirusel sai selgeks selle viiruse genoom, seda suudeti määrata, ning mu meelest on rekordiliselt lühikese ajaga ilmunud turule ilmselgelt toimivad vaktsiinid.

Inimesed peaksid aru saama, et see kõik ei ole võimalik ilma kõrgel tasemel toimiva teaduseta. Tasub ikka maksu maksta küll ja teadust finantseerida, sest see kaitseb elusid ja ühiskondi. Eesti ühiskond näiteks ei kannataks välja kolmandat lainet, majandus oleks siis käpuli, see on päris tõsine asi.

Mis teid teadlasena veel hämmastab selle koroonaviiruse puhul?

Mind neurobioloogina on huvitanud selle viiruse võime minna närvisüsteemi ja ajju ning kutsuda patsiendil esile päris olulisi neuroloogilisi haigustunnuseid.

See, mis katseloomade ja näiteks ka ahvidega töödest on juba selgunud ja mida inimese puhul on veel raske tõestada, paistab olevat see, et viirus ei lähe ajju läbi nina ja olfaktoorse närvi kaudu, vaid tegelikult, kui viirus soolde satub, läheb see ajutüvve ja sealt edasi ajju vaguse närvi kaudu.

Tõesti, märkimisväärsel hulgal selle viiruse tõttu haigestunud patsientidel on neuroloogilisi probleeme. Haiguse pikemaajalise kulu puhul võib sel olla päris suuri mõjusid.

Kuidas seda veel kommenteerida?

Meis kõigis on olemas viirusevastane kaitsesüsteem. See käivitab kõigepealt rakusisesed protsessid, mis hakkavad sissetunginud viiruse RNAd lagundama, üritades ka valgu biosünteesi seisma panna, et uusi viiruse osakesi juurde ei tuleks.

Kui viirus sellest kaitsest aga läbi murrab ja raku seljatab, siis saadab rakk sõnumi kõrvalolevatele rakkudele, et olge valmis, häda on majas! Need teised panevad oma kaitsemüürid ette. Kui ta on oma signaali ära saatnud, teeb see rakk enesetapu, lootuses, et nii viib ta ka viiruse endaga kaasa.

Nüüd kujutagem ette, et kui niisugune, organismi enda poolt esilekutsutud massiivne rakkude suremine leiab aset ajus, kus rakud ei uuene, siis sel on tagajärjed.

Mart Saarma entusiasm tööl ja laboris on kirjeldamatud. Seda entusiasmi jätkub aga ka maakoju Rutjal. Foto: Kaari Saarma

Nüüd on paras hetk küsida, kuidas teil läheb nende närvikasvufaktoritega?

Ma olen tõepoolest tegelnud närvirakkudega nüüd juba veidi rohkem kui 30 aastat. Mu koolitus Tartu ülikooli arstiteaduskonna molekulaarbioloogia laboris algas küll Artur Linnu ja Richard Villemsi juhatusel keemiahoone farmaatsiatiivas, kuhu ma 1968. aastal sattusin. Tegelesin põhiliselt valgu biosünteesi ja selle valgu biosünteesi läbi viiva organelli, ribosoomi uurimisega.

Kuskil 1980. aastate alguses, pärast seda, kui mul oli võimalik olla pool aastat Šveitsis, rahvusvahelises uurimisinstituudis Baselis, tekkis soov lülituda ümber närvisüsteemi uurimisele. Ja tollest ajast pärineb ka mu huvi nende närvikasvufaktorite vastu.

Närvikasvufaktorid, mis need õigupoolest on?

Kui lihtsalt selgitada, siis meie aju närvirakud, ja mitte ainult aju, vaid kogu meie keha närvirakud, välja arvatud väga väike protsent, ei uuene. Enamasti on meie närvirakud sama vanad, kui meie oleme. Närvirakkudel on kaks võimalust, kas püsida elus või surra. Selle eest, et neid elus hoida, tuleb maksta. Välja kirjutatakse piltlikult öeldes üsna kopsakas elektriarve.

Aju kasutab kogu meie organismi energiast umbes 20 protsenti. Näiteks sajakilose mehe aju – täiskasvanud inimese aju kaalub 1300 kuni 1400 grammi – on ainult 1,5 protsenti tema kaalust, aga see 1,5 protsenti aju nõuab 20 protsenti energiast.

Osa sellest energiast läheb nende süsteemide ja kasvufaktorite loomiseks, mis hoiavad närvirakke elus ja kaitsevad neid. Need on spetsiifilised valgud.

Ja Parkinsoni haiguse puhul hakkavad aju närvirakud kärbuma.

Paljud on küsinud, miks ma ei ole uurinud Alzheimeri tõbe. Lihtne vastus on, et Alzheimeri tõbi on väga keeruline, seal kahjustuvad eri tüüpi närvirakud.

Parkinsoni tõve puhul vähemalt alguses hakkavad känguma ja surema vaid üht tüüpi ehk mustolluses paiknevad dopamiini tootvad närvirakud. Inimene koordineerib tänu nendele oma liigutusi. Niisiis – mulle tundus Parkinsoni tõbi lihtsam uurida.

Teine motiiv on see, et inimesed jäävad Parkinsoni tõppe keskmiselt 55-aastaselt, palju-palju nooremana kui Alzheimeri tõppe. Ehk eas, kui on veel palju aastaid produktiivset elu ees. Nende haigete aitamine tundus tõhus.

Teie kohta varem lugenuna olen meelde jätnud kaks närvikasvufaktorit – GDNF ja CDNF.

GDNFi avastasid ameeriklased 30 aastat tagasi. Meie avastasime GDNFi retseptorid umbes 25 aastat tagasi, leidsime ka kahe teise sinna perekonda kuuluva faktori retseptorid. Ameeriklased ja inglased jõudsid GDNFiga kliinilistesse katsetustessegi. Siis said selgeks mitmed puudujäägid. Üks oluline puudujääk oli, et GDNF levis ajus kehvasti.

Tekkis mõte otsida, kas leidub paremini levivaid kasvufaktorid, ja kolleegidega koos leidsime selle CDNFi. Läks veel palju aastaid, enne kui saime aru, et see mõjub neile mustolluses paiknevatele dopamiini neuronitele, mis Parkinsoni tõve korral surema hakkavad.

Läks veel aastaid, kui tabasime teise rabava omaduse. Et CDNF ei mõju tervetele rakkudele. See tähendab, et kui sa «kallad» seda inimese ajju, siis see läheb ja aitab ainult haigeid rakke, terved jätab puutumata. Nii võib loota, et CDNFil oleks ravimina vähem kõrvalnähte.

Jälle aastad läksid enne, kui me kontrollisime, kas see faktor töötab loomade Parkinsoni tõve mudelites, ka makaakide peal ...

Siinkohal on  tähtis osutada ühele teemale. Väga paljud inimesed, eriti just noored loodusesõbrad on võtnud aktiivselt sõna loomkatsete vastu. On olnud ka seda, kus need inimesed on tunginud vivaariumitesse ja avanud uksed ja päästnud rotid ja hiired välja. Need vaesed loomad ei pea vabaduses vastu rohkem kui 10 – 15 minutit, jäädes kas auto alla või sattudes teiste loomade söögilauale. Rääkimata miljonitesse eurodesse ulatuvast kahjust ülikoolidele.

Nendele inimestele tasub meenutada ühte asja. Nii Eesti, Euroopa kui kogu maailmas kehtivate seaduste järgi ei tohi ühtegi ravimit tuua patsientide kätte enne, kui seda ei ole loomade peal testitud. Valem on lihtne: loomkatsed – uued ravimid! Ei loomkatsetele –  ei ka uutele ravimitele!

Kui kaugele olete CDNFga nüüd ikkagi jõudnud?

Meie valk CDNF on juba aastaid tagasi läbinud kõik need loomkatsed.

2017. aasta sügisel alustas firma Herantis Pharma, mille me kahe kolleegiga olime asutanud, CDNFi kliinilisi katsetusi Karolinskas, Lundis ja Helsinki ülikoolis, kokku 17 Parkinsoni tõvega patsiendil. Neist kuus patsienti said pool aastat platseebot ehk ravimit, kus kasvufaktor puudus, ning ülejäänud said kasvufaktorit.

Eelkõige oli meie kliiniliste katsetuste eesmärk testida CDNFi ohutust.

Kasutasime ajju viimiseks Inglise firma Renishaw‘ aparatuuri ja neurokirurgide abi. Neli juuksekarvapaksust kateetrit opereeriti katsealustele ajju, need ühendati pordiga, mis asus kõrva taga, ning korra kuus pumbati nelja erinevasse kohta ajus seda faktorit.

Järeldused olid: see kasvufaktor CDNF on täiesti ohutu, mitte kellelgi haiguse sümptomid ei halvenenud, mõnel oli märgata hoopis väga olulist motoorika paranemist.

Me jälgisime kõiki patsiente ka positroni emissiooni tomograafiaga (PET), mis võimaldab jälgida, kuidas need dopamiini tootvad neuronid töötavad, ja märkasime, et väga mitmel patsiendil CDNFi mõjul nende neuronite töö paranes oluliselt, mõnel päris radikaalselt.

On päevselge, et see kõik annab aluse kliinilisi katseid jätkata.

Varsti on siis Parkinsoni tõvele ravim olemas?

On üks oluline punkt. Nii GDNFi kui ka CDNFi ravi põhineb sellel, et me kaitseme ja üritame turgutada või taastada nende dopamiini neuronite tööd, mis on veel alles. Meie kasvufaktorid ei tekita uusi dopamiini neuroneid ega tee ka imesid.

Meie katse patsientidel oli Parkinsoni tõbi kestnud keskmiselt kümme ja pool aastat. Dopamiini neuroneid oli neil selleks ajaks ajus järel 20 protsenti või vähem.

Siit moraal, et me peaksime hakkama ravima patsiente varem, siis kui haiguse diagnoosimisest on möödas vaid mõni aasta.

Siin tekivad aga eetilised probleemid. Parkinsoni tõve ravis on tänapäeval olukord selline, et olemasolev ravi on haiguse algstaadiumis üsna efektiivne, olgugi et see ravi on sümptomaatiline ega pidurda dopamiini neuronite kängumist ega surma. Seetõttu peetakse varases staadiumis aju kirurgilist operatsiooni liiga dramaatiliseks. Sellega tuleb nõustuda, sest kirurgiline ajuoperatsioon ongi ohtlik ja keeruline.

Mis nüüd edasi saab?

Akadeemik ja professor Mart Saarma on väga edukas geneetika ja molekulaarbioloogia taustaga eestlane lähivälismaal. Foto: Erakogu foto

Üks moodus on kasutada selle ravimi manustamiseks muid tehnoloogiaid. Näiteks manustamine nina kaudu. Sellegagi oleme juba tegelnud, aga nina kaudu manustamisel läheb suurem osa kraamist raisku ja vereringesse. Aga kui sa annad seda valku vereringesse, satub see kontakti meie immuunsüsteemiga ja võib tekitada äraarvamatuid asju.

On siiski veel üks tulemus, mille ma ise leidsin.

Kuna ma lõpetasin töö Euroopa teadusuuringute nõukogu (European Research Council – ERC) asepresidendina, siis pärast paari aastat bürokraatlikku tegevust sain lõpuks naasta laboratooriumisse ja hakata ise katseid tegema.

Seal me siis koos noore kolleegi Päivi Lindholmiga puhastasime seda valku ja see lagunes kaheks fragmendiks. Tekkis 2/3 molekuli ja 1/3 molekuli. Hakkasin testima, kas need tükikesed on aktiivsed. Üllatav oli, et see väiksem tükike osutus sama aktiivseks kui kogu molekul.

Kui nii, siis on seda odavam toota, ning suure tõenäosusega levib see ajus ka paremini, pääsedes läbi vere-aju-barjääri. Ehk läbi entsefaalbarjääri, mis on looduslik tõke ega lase veresoontest ajju pääseda suurtel molekulidel, mis võiksid ajule kahjulikud olla.

Koos ühe teise kolleegi, Merja Voutilaineniga korraldasime loomkatseid ja nägimegi, et kui süstida sellistest molekulidest ravimit naha alla, liikus see edasi ka ajju.

Selle tehnoloogiaga oleme nüüd töötanud ja me proovime selle fragmendi põhjal välja arendadagi uue ravimi, mida ei oleks vaja viia otse ajju, vaid mida saaks manustada naha alla. Loodame, et äkki on sellest abi ka teiste neurodegeneratiivsete haiguste puhul, nagu Huntingtoni ja Alzheimeri tõbi ning ALS.

Ikkagi, kuidas või mida uurides te selle CDNF-valgu 2007. aastal avastasite?

CDNFi avastamise lugu on pikem jutt, aga lühidalt – inimese ja hiire genoomi uurides leidsime geeni, mis kodeeris võimalikku, üllatava ehitusega valku. Uurimisel selgus, et see oligi väga üllatav valk.

Inimese ajus ja ka teistes organites on oma CDNF olemas. Mustolluses ja kesk­ajus, kus dopamiini neuronid paiknevad, on seda just nendes dopamiini neuronites. Kui need neuronid surevad, siis jääb ka CDNFi vähemaks. Ravimiseks toodame CDNFi imetajate rakkudes, kasutades geenitehnoloogia viimast sõna. Teeme CDNFi, mis on identne meie ajus esineva CDNFiga.

Mart Saarma oma laste, Kaari Saarma ja Jüri Saarmaga, kes on kõrghariduse omandanud Soomes, esimene molekulaarbioloogia ja teine turunduse erialal. Foto: Erakogu Foto

Te olete 71-aastane ega mõtlegi puhata!

Ainus probleem on jah, iga. Soomes on reegel, et kui saad 63, võid jääda pensionile. Kui saad 68, pead jääma pensionile.

Professoril ei ole Soomes pensionile jäämine küll majanduslik katastroof, siin on pension natuke kõrgem kui Eestis professori palk. Aga kui sul on uurimistöö pooleli ja sul on ka raha seda uurimistööd teha, oleks kurb eemale jääda.

Õnneks olen saanud sõlmida Helsingi ülikooliga lepingu, et võin jätkata. Lepingu printsiibiks on, et ülikool mind ei toeta, ma ise maksan kõik. Ka oma pensionilisa ja oma kaastöötajatele maksan palka oma grantidest. See on õiglane ja aus süsteem, kuna ülikool peabki toetama noori inimesi ja andma raha nendele. Minusugused peavad ise suutma vee peal püsida.

Põhimõtteliselt tulevad need finantsid aga rahvusvahelistest grantidest, mille nimel käib kõva võitlus. Aga seni, kuni seal on leitud, et mu uurimistöö on mõistlik, tahan jätkata.

Teen koostööd ka tööstusega, patenteerin ja litsenseerin – see on viis, kuidas ma võin oma uurimustulemusi viia praktikasse. Mul on väga hea koostöö Eesti teadlastega.

Näiteks professor Mati Karelsoniga, kellega koos arendame väikseid keemilisi molekule, mis töötaksid samamoodi nagu need närvikasvu faktorite valgudki. Me oleme juba leidnud GDNFi tööd matkivaid keemilisi molekule. Nüüd töötame selles suunas, et leida keemilised molekulid ka CDNFile. Esimesed kandidaadid on käes. Kõik tänu Mati Karelsoni kõrgetasemelise kvantkeemia ja komputatiivse keemia kompetentsile. Ta on ka mu klassivend,

Teen tihedat koostööd oma teisegi klassivenna, Mart Ustaviga, kes on terve hulga minu avastatud valkudest viinud tootmisse ja müüb neid rahvusvahelisel turul. Meil on ühiseid huvitavaid projekte, millest ma avalikult ei taha veel rääkida.

Kes on Mart Saarma?

• Sündinud 29. juunil 1949 Tartus.
• Lõpetanud Tartu 5. Keskkooli keemiakallakuga klassi ning Tartu Riikliku Ülikooli bioloogia-geograafiateaduskonna biokeemikuna. TRÜ-s kaitses ta 1975. aastal Artur Linnu ja Richard Villemsi juhendamisel bioloogiakandidaadi kraadi väitekirja.
• 1987. aastal kaitses ta Moskvas bioloogiadoktori kraadi väitekirja.
• Alates 1988. aastast on teda valitud Tartu ülikooli professoriks.
• 1990 valiti ta vastloodud Helsingi Ülikooli biotehnoloogia instituudi direktoriks ja professoriks.
• 1997. aastast alates on olnud ka Tallinna Tehnikaülikooli professor, erakorraline professor ja külalisprofessor.

• Mart Saarma on juhendanud 36 doktoranti, kellest 18 on tänaseks grupijuhid või professorid.

• Koos kaastöötajatega avastas ta 2007. aastal uue närvikasvufaktori CDNF-i.

• Mart Saarma on praegu Helsingi ülikooli biotehnoloogiainstituudis teadusdirektor ja molekulaarse neuroteaduse labori juhataja.

• Ta on Eesti Teaduste Akadeemia akadeemik, Soome Teaduste Akadeemia välisliige ning Soome Tanneri akadeemia akadeemik, samuti Euroopa molekulaarbioloogia organisatsiooni (EMBO) liige. Kuulub teadus- ja arendusnõukokku, nõustades Eesti Vabariigi valitsust, on Tallinna Tehnikaülikooli nõukogu liige.
• Mart Saarmal on kaks last ja kolm lapselast.
  

  Mart Saarma oma pojalaste, Frida ja Alaniga.

  Erakogu foto

KOMMENTAAR

Kaari Saarma. Foto: Erakogu foto

Kaari Saarma,

tütar, fotograaf, hariduselt molekulaarbioloog

Teadus on isale elu armastus, millest ta kunagi ei väsi. Just selle armastuse ja pühendumise tõttu on ta jõudnud mängleva kergusega avastada uskumatult palju. Tundub nagu elaks ta nähtamatult tuikava rõõmsameelse energiasoone peal, kus teda saadab alati õnn. Ta on 71-aastane, ent on päevi, mil tal on rohkem jõudu kui minul ja vennal kokku, kuigi oleme noored ja heas vormis. Ta võib jõuda oma meelispaigast, töölt, koju õhtul kell üheksa ja küsida entusiastlikult, et mida head me nüüd süüa teeme. Isale Soome külla sõites vaaritab ta ohtralt ja väga maitsvalt – tema pool nälga ei jää.

Inimese ja isana on Paps soe, armastav, intelligentne, vaimukas, enesekindel ja julge. Tunnen end Papsi selja taga otsekui kindluses. Just selle toe tõttu olen oma elus julenud võtta riske ja teha otsuseid südame järgi. Meil pole kunagi tüli olnud, kuigi teadusteemadel vaidleme agaralt. Aeg-ajalt katsun talle tõestada, et on olemas ka «nähtamatu maailm», isegi kui teadus oma praeguses arenguastmes seda mõõta ei suuda.

Erakordselt ausa teadlasena on isal väga raske uskuda, kui palju eksisteerib maailmas ka korrumpeerunud ja ebaausat teadust.